تأثير عقارين معينين- منفردين و مجتمعين- على التركيب النسيجي و التركيب الدقيق لأحد أعضاء الجسم و على بعض معايير الدم في الجرذ الأبيض

ملخص الدراسة:

تحظى مشكلة تفاعل العقاقير مع بعضها البعض باهتمام كبير نظراً لأن المريض غالباً ما يستخدم أكثر من دواء في وقت واحد، و قد ينتج عن ذلك بعض الأضرار التي تصيب الشخص الذي يتناول هذه العقاقير معاً.  و من ناحية أخرى فإن لبعض العقاقير أعراضاً و أضراراً جانبيه يجب على كل من الطبيب المعالج و المريض الإحاطة بها سلفاً لضمان حسن التقدير و اتخاذ الاحتياطات اللازمة.

يهدف البحث الحالي إلى دراسة التأثيرات الجانبية لكل من عقاري البيرندوبريل و الأتورفاستاتين بالجرعات العلاجية و فوق العلاجية, و كذلك دراسة هذه التأثيرات في حالة استخدام العقارين معاً. و قد استهدفت دراسة تأثيرات الجرعات فوق العلاجية التعرف على تأثير هذه الجرعات إذا ما استخدمت بالخطأ أو استهدافاً – بسوء فهم – لسرعة العلاج. 

يعتبر عقار البيرندوبريل من أهم العقاقير المستخدمة بغرض تخفيض ضغط الدم لدي مرضى ضغط الدم المرتفع و هذا العقار من عائلة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

كما يعتبر عقار الأتورفاستاتين من أهم العقاقير المستخدمة في إذابة الدهون (الكوليسترول منخفض الكثافة و الدهون الثلاثية). و أوضحت العديد من التقارير قدرة هذا العقار علي دعم و حماية أنسجة الكلية عند استخدامه بمصاحبة العقاقير الأخرى من مخفضات ضغط الدم المرتفع.

و قد اشتملت الدراسة الحالية على تقييم التغيرات التركيبية في الكلية بفحصها بواسطة كل من الميكروسكوب الضوئي و الميكروسكوب الإلكتروني بالإضافة إلى تقدير بعض معايير الدم الخاصة بوظائف الكلية.

 و أجريت الدراسة على عدد 56 جرذاً أبيض (إناث) وزعت إلى ثلاث مجموعات. و عوملت وفقاً للبرنامج التالي:-

•     المجموعة الأولى (من 8 جرذان)

و قد اعتبرت مجموعة ضابطة.

•     المجموعة الثانية (من 24 جرذ)

أعطيت الجرذان في هذه المجموعة الجرعة العلاجية لأحد العقارين أو للعقارين معاً. و ذلك وفقاً لما يلي :-

-المجموعة الفرعية 2أ :- (من 8 جرذان)

أعطي كل جرذ في هذه المجموعة الفرعية الجرعة العلاجية لعقار البيريندوبريل و هي تساوي  067ر0 ميللجرام/ لكل 100جم من وزن الجرذ عن طريق الفم يومياً لمدة 40 يوما.

-المجموعة الفرعية 2ب :- (من 8 جرذان)

أعطي كل جرذ في هذه المجموعة الفرعية الجرعة العلاجية لعقار الأتورفاستاتين و هي تساوي  19ر0 ميللجرام/ لكل 100جم من وزن الجرذ عن طريق الفم يومياً لمدة 40 يوما.

-المجموعة الفرعية 2ج :- (من 8 جرذان)

أعطي كل جرذ في هذه المجموعة الفرعية الجرعة العلاجية لعقاري البيريندوبريل و هي تساوي 067ر0 ميللجرام/ لكل 100جم من وزن الجرذ و الأتورفاستاتين و هي تساوي 19ر0 ميللجرام/ لكل 100جم من وزن الجرذ معاً عن طريق الفم يومياً لمدة 40 يوما.

•     المجموعة الثالثة (من 24 جرذ)

أعطيت الجرذان في هذه المجموعة 10 أضعاف الجرعة العلاجية لأحد العقارين أو للعقارين معاً. وذلك وفقاً لما يلي:-

- المجموعة الفرعية 3أ :- (من 8 جرذان)

أعطي كل جرذ في هذه المجموعة الفرعية 10 أضعاف الجرعة العلاجية لعقار البيريندوبريل و هي تساوي  67ر0 ميللجرام/ لكل 100جم من وزن الجرذ عن طريق الفم يومياً لمدة 4 يوما.

- المجموعة الفرعية 3ب :- (من 8 جرذان)

أعطي كل جرذ في هذه المجموعة الفرعية 10 أضعاف الجرعة العلاجية لعقار الأتورفاستاتين و هي تساوي 9ر1 ميللجرام/ لكل 100جم من وزن الجرذ عن طريق الفم يومياً لمدة 4 يوما.

- المجموعة الفرعية 3ج :- (من 8 جرذان)

أعطي كل جرذ في هذه المجموعة الفرعية 10 أضعاف الجرعة العلاجية لعقاري البيريندوبريل و هي تساوي 67ر0 ميللجرام/ لكل 100جم من وزن الجرذ و الأتورفاستاتين و هي تساوي 9ر1 ميللجرام/ لكل 100جم من وزن الجرذ معاً عن طريق الفم يومياً لمدة 4 يوما.

الدراسة الميكروسكوبية

      في هذه الدراسة ظهر التركيب النسيجي والتركيب الدقيق لكلى جرذان المجموعة الأولى (المجموعة الضابطة) طبيعياً. 

المجموعة الثانية

المجموعة الفرعية 2أ

الفحص بواسطة الميكروسكوب الضوئي

أوضح الفحص الميكروسكوبي الضوئي لأنسجة كلى جرذان المجموعة الفرعية 2أ التي أعطيت الجرعة العلاجية من عقار البيريندوبريل عن طريق الفم يومياً لمدة 40 يوما ما يلي:-

•     بدا التجويف البولي للكريات الكلوية متجزئاً.

•     تحلل الأجزاء القاعدية للعديد من الإنيبيبات الملتفة القريبة بالإضافة لتحلل انويتها.

•     ظهرت علامات للتلف في العديد من خلايا الأنيبيبات الملتفة القريبة و البعيدة.

الفحص بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني

أوضح فحص الكلية بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني ما يلي:-

•     ظهرت العديد من مظاهر التلف في التراكيب الدقيقة للكبات. حيث بدت علامات التحلل على الخلايا المبطنة للشعيرات الدموية للكبات و تفسخ بعض من الخلايا المبطنة للشعيرات الدموية و انفصالها عن مكانها و ظهورها في تجويف الشعيرة الدموية و ظهرت الزوائد الثانوية للخلايا القدمية محطمة كما اختفى بعضها أو التحمت معاً في بعض المواقع لتمتد حول جدران الشعيرات الدموية. و زاد مقدار الميزانجيم في بعض المواقع و التحم مع جدر الشعيرات الدموية.

•     ظهرت الفجوات السيتوبلازمية الكبيرة واختفت العضيات الخلوية من السيتوبلازم في بعض الخلايا و ظهر السيتوبلازم متحللاً في خلايا أخرى من خلايا الأنيبيبات الملتفة القريبة. كما ظهرت الميتوكوندريا و أجسام جولجي لبعض الخلايا محطماً مصحوباً بزيادة قطرات الدهون.

•     أظهرت بعض خلايا الأنيبيبات الملتفة البعيدة تحلل السيتوبلازم و انكماش أو تحلل الأنوية و فقدان الحافة المخططة ( الخملات الدقيقة). و أظهر الجزء القمي لبعض هذه الخلايا بروزاً إلى داخل تجويف الأنيبيبات بينما ظهرت علامات التحلل على الجزء القاعدي للخلية الملامس للرقاقة القاعدية.

المجموعة الفرعية 2ب

الفحص بواسطة الميكروسكوب الضوئي

    أظهر فحص أنسجة كلى جرذان المجموعة الفرعية 2ب التي أعطيت الجرعة العلاجية من عقار الأتورفاستاتين عن طريق الفم يومياً لمدة 40 يوم بواسطة الميكروسكوب الضوئي ما يلي:-

•     عدم حدوث تغيرات في تركيب الكريات الكلوية و الأنيبيبات الملتفة القريبة و البعيدة بوجه عام مقارنة بالمجموعة الضابطة.

الفحص بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني

أوضح فحص الكلية بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني ما يلي:-

•     ظهر القليل من التغيرات في الكريات الكلوية حيث بدت بعض الخلايا القدمية مفتقدةً لمكوناتها الخلوية المعتادة و تفسخ القليل من الخلايا المبطنة للشعيرات الدموية و انفصالها عن مكانها و ظهورها في تجويف الشعيرة الدموية.

•     ظهرت فجوات متوسطة ألي صغيرة الحجم في سيتوبلازم القليل من خلايا الإنيبيبات الملتفة القريبة. كما ظهر بعض التمزق في أجزاء من الأنيبيبات الملتفة القريبة و انسدادها بحطام هذه الخلايا.

•     ظهر سيتوبلازم القليل من خلايا الأنيبيبات الملتفة البعيدة مفتقداً لمكوناته الطبيعية.

المجموعة الفرعية 2ج

الفحص بواسطة الميكروسكوب الضوئي

أوضح الفحص الميكروسكوبي الضوئي لأنسجة كلى جرذان المجموعة الفرعية 2ج التي أعطيت الجرعة العلاجية من كلاً من عقاري البيريندوبريل و الأتورفاستاتين معا عن طريق الفم يومياً لمدة 40 يوما قلة التغييرات في التركيب الهستولوجي مقارنة بالمجموعة الفرعية 2أ و أشتمل التغيير على ما يلي:-

•     احتقان الشعيرات الدموية في بعض الكبات.

•     انتفاخ في بعض الكبات الكلوية و ضمور التجويف البولي.

•     ظهرت علامات التحلل في بعض الإنيبيبات الملتفة البعيدة.

الفحص بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني

أظهر فحص الكلية بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني انخفاض نسبى للتلف في التراكيب الدقيقة للكريات الكلوية و كان هذا التلف كما يلي:-

•     تحلل بعض الكبات و زاد سمك جدر الشعيرات الدموية للكبات.

•     ظهرت الأجزاء القاعدية لخلايا بعض الإنيبيبات الملتفة القريبة متحللاً , كما ظهرت فجوات متوسطة الحجم في السيتوبلازم.

•     بدا السيتوبلازم في الأجزاء القاعدية لبعض خلايا الإنيبيات الملتفة القريبة متحللاً ، كما ظهرت بعض الأنوية مفلطحة و منكمشة.

المجموعة الثالثة

المجموعة الفرعية 3أ

الفحص بواسطة الميكروسكوب الضوئي

أوضح الفحص الميكروسكوبي الضوئي لأنسجة كلى جرذان المجموعة الفرعية 3أ التي أعطيت10 أضعاف الجرعة العلاجية من عقار البيريندوبريل عن طريق الفم يومياً لمدة 4 أيام ازدياد التغيرات المرضية في التركيب النسيجي للكلى مقارنة بالمجموعة الفرعية 2أ كما يلي:-

•     ظهرت الكريات الكلوية منتفخة و أزداد التجويف البولي اتساعاً و ظهرت بعض الكبات ضامرة .

•     بدت مظاهر متعددة لتلف الأنيبيبات الملتفة القريبة ظهرت في صورة موت بعض خلاياها و تحلل بعض أنويتها.

•     ظهرت علامات للتحلل في بعض خلايا الأنيبيبات الملتفة البعيدة.

•     ظهرت ساحات دموية بين الأنسجة الكلوية.

الفحص بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني

أوضح فحص قطاعات الكلية بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني ما يلي:-

•     ظهر العديد من مظاهر التلف الشديد في التراكيب الدقيقة للكريات الكلوية حيث ظهرت علامات التحلل علي الكبات و التحمت الأغشية القاعدية لبعض الشعيرات الدموية المتجاورة و ظهرت الخلايا المبطنة لها علي هيئة بثور متفسخة في تجويف هذه الشعيرات الدموية. و ظهرت بعض أنويه الخلايا القدمية مخفوسة أو منقسمة إلى فصين.

•     ظهرت علامات التحلل علي سيتوبلازم خلايا الأنيبيبات الملتفة القريبة بالإضافة إلى ظهور بعض الفجوات في السيتوبلازم كما أختفت العضيات الخلوية للسيتوبلازم في خلايا أخرى.

المجموعة الفرعية 3ب

الفحص بواسطة الميكروسكوب الضوئي

أوضح الفحص بواسطة الميكروسكوب الضوئي لأنسجة كلى جرذان المجموعة الفرعية 3ب التي أعطيت10 أضعاف الجرعة العلاجية من عقار الأتورفاستاتين عن طريق الفم يومياً لمدة 4 أيام بوجه عام حدوث بعض التغيرات الطفيفة و كانت كالتالي:-

•     التهاب بعض الكبات الكلوية و اتساع التجويف البولي.

•     ظهر السيتوبلازم في الكثير من خلايا الأنيبيبات الملتفة القريبة منكمشاً.

الفحص بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني

أوضح فحص القطاعات الرقيقة للكلية بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني ما يلي:-

•     ظهرت بعض التغيرات البنائيه للكبات و كانت في صورة التصاق بعض الخلايا القدمية بالأغشية القاعدية للشعيرات الدموية و تفسخ بعض الخلايا المبطنة للشعيرات الدموية و انفصالها عن مواقعها و ظهرت علي هيئة فتات في تجويف هذه الشعيرات الدموية. كما زاد سمك الغشاء القاعدي للشعيرات الدموية في بعض المواقع.

•     ظهرت الفجوات صغير إلى متوسطة الحجم في سيتوبلازم بعض خلايا الانيبيبات الملتفة القريبة ، كما ظهرت بعض الأنويه عند قواعد الخلايا و اتخذت اتجاهاًً موازياً لغشاء البلازما لمحيط الأنيبيبات. كما ظهرت أشكال غريبة للميتوكونديا في خلايا هذه الأنيبيبات.

•     ظهرت بعض الخلايا الميتة و الخالية من العضيات الخلوية للسيتوبلازم في بعض خلايا الأنيبيبات الملتفة البعيدة, كما ظهر تجويف بعض هذه الأنيبيبات غير منتظم الشكل.

المجموعة الفرعية 3ج

الفحص بواسطة الميكروسكوب الضوئي

أوضح الفحص الميكروسكوبي الضوئي لأنسجة كلى جرذان المجموعة الفرعية 3ج التي أعطيت 10 أضعاف الجرعة العلاجية من كلاً من عقاري البيريندوبريل و الأتورفاستاتين معا عن طريق الفم يومياً لمدة 4 أيام تغيرات قليلة في التركيب الهستولوجى مقارنة بالمجموعة الفرعية 3أ و كانت كما يلي:-

•     تحلل العديد من الكبات و اتساع التجويف البولي.

•     بدت علامات التلف على سيتوبلازم خلايا الأنيبيبات الملتفة القريبة بالإضافة لتحلل انويتها.

•     ظهرت ساحات دموية بين التراكيب الكلوية.

الفحص بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني

أوضح فحص القطاعات الرقيقة للكلية بواسطة الميكروسكوب الإلكتروني ما يلي:-

•     حدوث تحلل في الخلايا القدمية لبعض الكبات، كما ظهر غشاء سيتوبلازمى ممتد من خلية قدمية ليغطى الغشاء القاعدي لأحد الشعيرات الدموية و ظهرت جدران بعض الشعيرات الدموية متحللاً و ازداد سمك الأغشية القاعدية للشعيرات الدموية في بعض المواقع و اختفت الزوائد القدمية أو ظهرت متحللة في مواقع أخرى.

•     ظهرت الفجوات في سيتوبلازم خلايا الأنيبيبات الملتفة القريبة بالإضافة إلى ظهور الإطار الخارجي لخلايا هذه الأنيبيبات غير طبيعياً. 

•     أظهرت بعض خلايا الأنيبيبات الملتفة البعيدة علامات واضحة علي تحلل السيتوبلازم، كما ظهرت الميتوكوندريا محطمة و الانوية خالية من العضيات الطبيعية.

الدراسة الفسيولوجية

أوضحت التحاليل الفسيولوجية أن مستويات الكرياتينين و البولينا و حمض البوليك في الدم في حيوانات المجموعة الضابطة هي في حدود المعايير الطبيعية.

المجموعة الثانية

المجموعة الفرعية 2أ

أظهرت الدراسة الفسيولوجيه لوظائف الكلية في حيوانات المجموعة الفرعية 2أ التي أعطيت الجرعة العلاجية من عقار البيريندوبريل عن طريق الفم يومياً لمدة 40 يوما حدوث زيادة ملحوظة في مستويات الكرياتينين و البولينا في الدم.

المجموعة الفرعية 2ب

أظهرت الدراسة الفسيولوجيه لوظائف الكلية في حيوانات المجموعة الفرعية 2ب التي أعطيت الجرعة العلاجية من عقار الأتورفاستاتين عن طريق الفم يومياً لمدة 40 يوم عدم وجود تغييرات ملحوظة في مستويات الكرياتينين و البولينا و حمض البوليك في الدم.

المجموعة الفرعية 2ج

أظهرت الدراسة الفسيولوجيه لوظائف الكلية في حيوانات المجموعة الفرعية 2ج التي أعطيت الجرعة العلاجية من كلاً من عقاري البيريندوبريل و الأتورفاستاتين معا عن طريق الفم يومياً لمدة 40 يوما حدوث انخفاضات في مستويات الكرياتينين و البولينا في الدم مقارنة بالمجموعة الفرعية 2أ و إن ظلت مرتفعة ارتفاعاً طفيفاً مقارنة بالمجموعة الضابطة.

المجموعة الثالثة

المجموعة الفرعية 3أ

أظهرت الدراسة الفسيولوجيه لوظائف الكلية في حيوانات المجموعة الفرعية 3أ التي أعطيت10 أضعاف الجرعة العلاجية من عقار البيريندوبريل عن طريق الفم يومياً لمدة 4 أيام وجود زيادة كبيرة في مستويات الكرياتينين و البولينا و حمض البوليك في الدم

المجموعة الفرعية 3ب

أظهرت الدراسة الفسيولوجيه لوظائف الكلية في حيوانات المجموعة الفرعية 3ب التي أعطيت10 أضعاف الجرعة العلاجية من عقار الأتورفاستاتين عن طريق الفم يومياً لمدة 4 أيام وجود تغييرات ملحوظة في مستويات الكرياتينين و البولينا و حمض البوليك في الدم.

المجموعة الفرعية 3ج

أظهرت الدراسة الفسيولوجيه لوظائف الكلية في حيوانات المجموعة الفرعية 3ج التي أعطيت 10 أضعاف الجرعة العلاجية من كلاً من عقاري البيريندوبريل و الأتورفاستاتين معا عن طريق الفم يومياً لمدة 4 أيام وجود انخفاضات ملحوظة في مستويات الكرياتينين و البولينا في الدم مقارنة بالمجموعة الخامسة و إن بقيت مرتفعة مقارنة بالمجموعة الضابطة.

الخلاصة:-

•     تناول عقار البيرندوبريل (مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) في حدود الجرعة العلاجية بمصاحبة انخفاض نسبة الملح بالأكل لفترات طويلة يؤدي إلى أضرار في الأنسجة و التركيب الدقيق بالإضافة إلي ارتفاع بعض معايير الدم الخاصة بالكلية.

•     تناول عقار الأتورفاستاتين و عقار البيريندوبريل معاً في حدود الجرعة العلاجية يؤدى إلى تقليل التأثيرات الضارة لعقار البيريندوبريل على الأنسجة و التركيب الدقيق و بعض معايير الدم الخاصة بالكلية و يعتبر استخدام عقار الأتورفاستاتين و عقار البيريندوبريل معاً بصفة عامة حلاً مثالياً يمثل أقصى حماية ممكنة للكلية.

•     تناول عشرة أضعاف الجرعة العلاجية لعقار البيريندوبريل يؤدى إلى ازدياد أضرار الكلية لذا يجب تناول عقاري البيريندوبريل و الأتورفاستاتين في حدود الجرعات العلاجية فقط و ذلك لعلاج ارتفاع ضغط الدم و زيادة نسبة الدهون بالدم على التوالي.

أشارت بعض المراجع إلى انه بالرغم من أن زيادة نسبة ملح الطعام بالأكل تؤدي إلى زيادة ارتفاع ضغط الدم، إلا أنها تؤدي إلى اختفاء الكثير من التأثيرات المرضية في الكلية في حالة تناول عقار البيريندوبريل وفي حالة عدم استطاعة عقار البيريندوبريل خفض ضغط الدم المرتفع بكفاءة، يجب إضافة نوع أخر من العقاقير المخفضة لضغط الدم مثل مدرات البول.